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Il mwbgpropafenone è un mwbwcomposto chimico di mwcaformula Cmwcq21Hmwcg27NOmwcw3 che in mwdacondizioni standard si presenta come una mwdqpolvere mwdgcristallina fine dal gusto amaro.cite-ref-0-1-0[1]

• Caratteristiche strutturali e fisiche

• Reattività e caratteristiche chimiche

• Spettri analitici

• Farmacologia e tossicologia

• Farmacocinetica

• Farmacodinamica

• Effetti del composto e usi clinici

• Controindicazioni ed effetti collaterali

• Tossicologia

• Interazioni

• Note

• Altri progetti

Propafenone è un mwfgchetone mwfwaromatico, un'ammina secondaria e un alcol secondariocite-ref-1-2-0[2] che contiene uno mwhastereocentro che forma una miscela racema 1:1 di due mwhqenantiomeri: forma mwhgD- e mwhw S-.cite-ref-hager-3-0[3] In particolare si tratta di un derivato del 3-(propilamino)propano-1,2-diolo, in cui l'mwjaidrogeno del mwjqgruppo idrossilico primario viene mwjgsostituito da un gruppo 2-(3-fenilpropanolo)fenile.cite-ref-1-2-1[2]

Il composto risulta:cite-ref-0-1-1[1]cite-ref-2-4-0[4]

• mwngsolubile in mwnwalcoli mwoaalifatici inferiori basici, mwoqtetracloruro di carbonio e acqua calda;

• lievemente solubile in mwowacqua fredda, mwpacloroformio ed mwpqetanolo;

• insolubile in mwpwetere.

Quando viene riscaldato fino a mwqqdecomposizione emette fumi mwqgtossici contenenti mwqwossidi di azoto e mwraacido cloridrico.cite-ref-5[5]

| Enantiomeri del propafenone | Enantiomeri del propafenone |

|---|---|

| CAS-Nummer: 107381-31-7 | CAS-Nummer: 107381-32-8 |

| N. di atomi pesanti | 25 |

|---|---|

| N. di donatori di legami a idrogeno | 2 |

| N. di accettori di legami a idrogeno | 4 |

| N. di elementi stereogenici atomici | 1 |

| N. di legami ruotabili | 11 |

| Massa monoisotopica | 341,19909372 Da |

| Superficie polare | 58,6 Ų |

| Sezione d'urto | 184,02 Ų [M+K]+ 176,48 Ų [M+H]+ 180,97 Ų [M+Na]+ 172,23 Ų [M+H-H2O]+ |

• mwig13C mwjaNMRcite-ref-8[8]

• mwkgGC-MScite-ref-9[9]

• mwmaMS-MScite-ref-10[10]

• mwngLC-MScite-ref-11[11]

• mwpaFTIRcite-ref-12[12]

• mwqgRamancite-ref-13[13]

I livelli plasmatici massimi si raggiungono tra tre e otto ore dopo la mwswsomministrazione. Il propafenone subisce una mwtabiotrasformazione presistemica estesa e saturabile, con una mwtqbiodisponibilità assoluta che dipende dalla dose e dalla forma farmaceutica. L'assunzione di cibo aumenta di quattro volte l'esposizione al propafenone dopo una singola dose, tuttavia, in uno studio a dosi multiple (425 mg due volte al giorno), la differenza tra stato alimentato e digiuno non era significativa.cite-ref-2-4-1[4]

Dopo la somministrazione endovenosa, i livelli plasmatici diminuiscono in modo bifasico, coerente con un modello farmacocinetico a due compartimenti. L'mwuwemivita media di distribuzione relativa alla prima fase è di circa cinque minuti. Il volume del compartimento centrale è di circa 88 litri (1,1 L/kg) e il mwvavolume totale di distribuzione è di circa 252 litri. Nel mwvqsiero, il propafenone è legato alle proteine per oltre il 95% nella gamma di concentrazione di 0,5-2 µg/mL. Il legame proteico si riduce a circa l'88% nei mwvgpazienti con grave disfunzione epatica.cite-ref-2-4-2[4]

Il mwxqmetabolismo del composto segue due modelli genetici distinti. Circa il 90% dei pazienti metabolizza il farmaco rapidamente, con un'emivita di eliminazione tra 2 e 10 ore, formando due metaboliti attivi: 5-idrossipropafenone (mwxgCYP2D6) e N-depropilpropafenone (mwxwCYP3A4 e mwyaCYP1A2). Tuttavia, meno del 10% dei pazienti presenta un metabolismo più lento, con un'emivita di eliminazione di 10-32 ore, dovuta a una formazione ridotta o assente del metabolita 5-idrossi.cite-ref-2-4-3[4]

Queste differenze influenzano le concentrazioni plasmatiche. I metabolizzatori lenti raggiungono livelli plasmatici fino a due volte superiori rispetto ai metabolizzatori estesi con una dose giornaliera di 850 mg, e fino a tre-quattro volte superiori con dosaggi più bassi. Nei metabolizzatori estesi, la saturazione della via del CYP2D6 provoca un aumento non lineare delle mwzgconcentrazioni plasmatiche, mentre nei metabolizzatori lenti il metabolismo segue una cinetica lineare.cite-ref-2-4-4[4]

Nonostante queste variazioni, il regime di dosaggio raccomandato è lo stesso per tutti i pazienti, poiché si raggiunge uno mw1astato stazionario dopo 4-5 giorni di somministrazione. Tuttavia, la variabilità interindividuale richiede un'attenta titolazione della dose, monitorando segni clinici ed elettrocardiografici di tossicità. I metaboliti 5-idrossipropafenone e norpropafenone presentano proprietà elettrofisiologiche simili al propafenone, ma nel mw1qsangue umano il primo è presente a concentrazioni inferiori al 40% rispetto al farmaco, mentre il secondo è presente a meno del 10%.cite-ref-2-4-5[4]

Studi mw2win vitro e mw3amw3qin vivo hanno dimostrato che l'enantiomero R viene eliminato più rapidamente rispetto all'enantiomero S attraverso la via della 5-idrossilazione (CYP2D6), determinando un rapporto più elevato di S-propafenone rispetto a R-propafenone in condizioni di equilibrio. Dopo la somministrazione di compresse a rilascio immediato o capsule, il rapporto S/R dell'mw3garea sotto la curva di concentrazione plasmatica nel tempo è di circa 1,7. Questo rapporto rimane costante indipendentemente dalla dose somministrata e non mostra variazioni significative tra diversi genotipi o nel tempo.cite-ref-2-4-6[4]

Circa il 50% dei metaboliti del propafenone viene escreto nelle mw5qurine dopo la somministrazione. È stato dimostrato il passaggio del composto nel mw5glatte materno.cite-ref-2-4-7[4]

Il composto presenta una lieve attività mw7qbetabloccante.cite-ref-3-14-0[14]cite-ref-15[15] L'effetto mw9gelettrofisiologico del propafenone si manifesta con una riduzione della velocità di salita (Fase 0) del mw9wpotenziale d'azione monophasico. Nelle mw-afibre di Purkinje, e in misura minore nelle fibre miocardiche, il propafenone riduce la corrente rapida in entrata trasportata dagli mw-qioni mw-gsodio. La soglia di eccitabilità diastolica aumenta e il mw-wperiodo refrattario efficace si prolunga. Inoltre, il propafenone riduce l'automaticità spontanea e deprime l'attività innescata.cite-ref-2-4-8[4]

Nei mwaqetrial clinici con la formulazione a rilascio immediato, è stata osservata una riduzione della mwaqifrequenza cardiaca a riposo di circa l'8% nella fascia più alta della concentrazione plasmatica terapeutica. A concentrazioni molto elevate mwaqmmwaqqin vitro, il propafenone può inibire la corrente lenta in entrata trasportata dal mwaqucalcio, ma questo effetto antagonista del calcio probabilmente non contribuisce all'efficacia antiaritmica. Inoltre, il propafenone inibisce una varietà di correnti di mwaqypotassio cardiache mwaqcin vitro, tra cui la corrente transitoria in uscita, il rettificatore ritardato e il rettificatore in entrata.cite-ref-2-4-9[4]

Il propafenone ha un'attività anestetica locale paragonabile a quella della mwaq0procaina. Rispetto al propafenone, il suo principale mwaq4metabolita, il 5-idrossipropafenone, presenta un'attività simile sui mwaq8canali del sodio e del mwaracalcio, ma ha un'attività di blocco beta circa 10 volte inferiore. L'N-depropilpropafenone, invece, ha un'attività più debole sui canali del sodio ma un'affinità equivalente per i recettori beta.cite-ref-2-4-10[4]

È un mwarcfarmaco antiaritmico di classe 1C con effetti mwarganestetici locali ed è utilizzato sotto forma di mwarksale mwarocloridrato nella gestione delle mwarsaritmie sopraventricolari e ventricolari.cite-ref-1-2-2[2] Inoltre viene utilizzato per prolungare il tempo di recidiva del mwasaflutter atriale associata a sintomi invalidanti nei pazienti senza cardiopatia strutturale.cite-ref-3-14-1[14]

Gli studi di elettrofisiologia nei pazienti con mwasctachicardia ventricolare hanno dimostrato che il propafenone prolunga la conduzione atrioventricolare, pur avendo poco o nessun effetto sulla funzione del mwasgnodo senoatriale. Sia il tempo di conduzione del nodo AV (mwaskintervallo AH) sia il tempo di conduzione His-Purkinje (intervallo HV) risultano prolungati. Il propafenone ha un effetto minimo o nullo sul periodo refrattario funzionale atriale, mentre i periodi refrattari funzionali ed efficaci del nodo AV sono prolungati. Nei pazienti con mwasosindrome di Wolff-Parkinson-White, le compresse a rilascio immediato riducono la mwassconduzione e aumentano il periodo refrattario efficace della via accessoria in entrambe le direzioni.cite-ref-2-4-11[4]

Gli studi condotti sugli esseri umani hanno dimostrato che il propafenone esercita un effetto mwatiinotropo negativo sul miocardio. Gli studi di cateterismo cardiaco su pazienti con funzione ventricolare moderatamente compromessa (C.I. medio = 2,61 L/min/m²), utilizzando mwatminfusioni endovenose di propafenone (dose di carico di 2 mg/kg in 10 minuti, seguita da 2 mg/min per 30 minuti) che hanno generato concentrazioni plasmatiche medie di 3,0 µg/mL, hanno mostrato aumenti significativi della mwatqpressione di incuneamento capillare polmonare, delle mwaturesistenze vascolari sistemiche e polmonari, nonché una riduzione della mwatygittata cardiaca e dell'mwatcindice cardiaco.cite-ref-2-4-12[4]

Il farmaco è generalmente ben tollerato.cite-ref-3-14-2[14] È controindicato in presenza di mwauiinsufficienza cardiaca congestizia, mwaumshock cardiogeno, disturbi della generazione o conduzione dell'impulso sinoatriale, atrioventricolare e intraventricolare (es. sindrome del nodo del seno malato, mwauqblocco atrioventricolare) in assenza di un mwauupacemaker artificiale, mwauybradicardia, mwaucipotensione marcata, disturbi mwaugbronchospastici, squilibrio elettrolitico o mwaukipersensibilità al farmaco.cite-ref-2-4-13[4]

Il propafenone è altamente metabolizzato dal mwau8fegato e, pertanto, deve essere somministrato con cautela ai pazienti con funzione epatica compromessa. Una grave disfunzione epatica aumenta la biodisponibilità del propafenone fino a circa il 70%, rispetto al 3-40% nei pazienti con funzione epatica normale.cite-ref-2-4-14[4]

Poiché non esistono studi adeguati e ben controllati sulle donne in mwavugravidanza, l'uso di propafenone dovrebbe essere limitato ai casi in cui i benefici superano i potenziali rischi per il mwavyfeto.cite-ref-2-4-15[4]

| Disturbi del sangue e del sistema linfatico | anemia , linfoadenopatia , disturbo della milza, trombocitopenia |

|---|---|

| Disturbi cardiaci | angina instabile , aritmia , ipertrofia atriale, blocco atrioventricolare , blocco della branca sinistra e destra, arresto cardiaco , disturbi cardiaci, disturbo della conduzione, coronapatia , extrasistole , infarto miocardico , aritmia nodale, cardiopalmo , pericardite , blocco senoatriale , arresto sinusale , aritmia sinusale , bradicardia sinusale , extrasistoli sopraventricolari, tachicardia sopraventricolare , aritmia ventricolare, extrasistoli ventricolari, ipertrofia ventricolare |

| Disturbi dell'orecchio e del labirinto | diminuzione dell'udito, acufene , vertigini |

| Disturbi oculari | emorragia oculare, infiammazione oculare, blefaroptosi , miosi , disturbo retinico, riduzione dell'acuità visiva |

| Disturbi gastrointestinali | distensione addominale, dolore addominale , gola secca, duodenite , dispepsia , disfagia , eruttazione , gastrite , malattia da reflusso gastroesofageo , sanguinamento gengivale, glossite , glossodinia , dolore gengivale, alitosi , ileo , melena , ulcerazione orale, pancreatite , ulcera peptica, sanguinamento rettale, faringite |

| Disturbi generali | dolore toracico , sensazione di calore, emorragia, malessere, dolore , febbre |

| Disturbi epatobiliari | epatomegalia |

| Disturbi metabolici | anoressia , disidratazione, diabete mellito , gotta , ipercolesterolemia , iperglicemia , iperlipidemia , ipokaliemia |

| Disturbi muscoloscheletrici, del tessuto connettivo e delle ossa | artrite , borsite , malattia del collagene vascolare, costocondrite , disturbo articolare, crampi , spasmi , mialgia , dolore al collo, dolore alla mandibola, sciatalgia , tendinite |

| Disturbi del sistema nervoso | amnesia , atassia , equilibrio compromesso, danno cerebrale, ictus , demenza , alterazioni della deambulazione, ipertonia , ipoestesia , insonnia , paralisi , parestesia , neuropatia periferica , disturbi del linguaggio, sincope , ipoestesia della lingua |

| Disturbi psichiatrici | diminuzione della libido, disturbo emotivo, disturbo mentale, nevrosi , incubi , disturbi del sonno |

| Disturbi renali e urinari | disuria , nicturia , oliguria , piuria , insufficienza renale , presenza di cilindri urinari, frequenza urinaria, incontinenza urinaria , ritenzione urinaria , urine anormali |

| Disturbi del sistema riproduttivo e della mammella | dolore mammario, impotenza , prostatismo |

| Disturbi respiratori, toracici e mediastinici | atelectasia , riduzione dei suoni respiratori, BPCO , tosse , epistassi , emotisi , disturbo polmonare, versamento pleurico , congestione polmonare, rantoli , insufficienza respiratoria , rinite , senso di oppressione alla gola |

| Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo | alopecia , dermatite , pelle secca, eritema , anomalie delle unghie, petecchie , prurito , sudorazione aumentata, orticaria |

| Disturbi vascolari | embolia arteriosa agli arti, trombosi venosa profonda , vampate , ematoma , ipertensione , crisi ipertensiva , ipotensione , pressione sanguigna instabile, pallore , freddezza periferica, malattia vascolare periferica, trombosi |

La terapia a lungo termine con propafenone è associata a un basso tasso di elevazione delle mwafoaminotransferasi sieriche e raramente può causare un danno epatico colestatico acuto autolimitante.cite-ref-16[16] Il propafenone cloridrato ha mostrato effetti embriotossici nei conigli e nei ratti a dosi materne tossiche. Nei conigli, la perdita post-impianto si è verificata anche a dosaggi più bassi, mentre nei ratti non si è osservata embriotossicità a dosi tollerate.cite-ref-2-4-17[4]

| Organismo | Somministrazione | Dose |

|---|---|---|

| Cane | iv | 10 mg/kg |

| Ratto | iv | 18.800 ug/kg |

| Ratto | orale | 700 mg/kg |

I farmaci che inibiscono CYP2D6, CYP1A2 e CYP3A4 possono portare a un aumento dei livelli plasmatici di propafenone. Piccole dosi di mwahschinidina inibiscono completamente la via metabolica dell'mwahwidrossilazione, rendendo di fatto tutti i pazienti metabolizzatori lenti. L'uso concomitante di mwah0anestetici locali può aumentare il rischio di effetti collaterali a carico del mwah4sistema nervoso centrale.cite-ref-2-4-18[4]

Le compresse a rilascio immediato hanno dimostrato di provocare aumenti dose-dipendenti dei livelli sierici di mwaiqdigossina, variando da circa il 35% a 450 mg/giorno fino all'85%, senza influenzare la mwaiuclearance renale della digossina. Sebbene l'intervallo terapeutico dei betabloccanti sia ampio, potrebbe essere necessario ridurne il dosaggio durante la somministrazione concomitante con propafenone.cite-ref-2-4-19[4]

Il mwaistempo di protrombina deve essere monitorato regolarmente quando il composto viene somministrato con mwaiwwarfarin. La somministrazione concomitante di propafenone e mwai0desipramina può determinare un aumento dei livelli sierici di quest'ultima. La terapia con propafenone può aumentare i livelli di mwai4ciclosporina e la concentrazione di mwai8teofillina durante la terapia concomitante, portando allo sviluppo di tossicità da teofillina. La mwajarifampicina può accelerare il metabolismo, ridurre i livelli plasmatici e l'efficacia antiaritmica del propafenone.cite-ref-2-4-20[4]

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